Tackling biological context, one network at a time: Examples from network biology and network pharmacology

Arda Halu 博士 

Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital

https://halu-lab.bwh.harvard.edu/

【概要】

Networks have proven time and again to be highly versatile tools in modeling biological interactions, finding useful applications in basic and clinical research alike. In the majority of these applications, however, the inherently context-specific nature of these interactions remains largely unaccounted for, despite increasingly granular and multi-dimensional biomedical data. In this seminar, I will present two network-based methods that we have recently developed to address, in a context-aware manner, present challenges related to computational drug discovery and cellular signaling. I will first talk about our method that uses a large-scale pharmacogenomic database to build over 50 cell type-specific gene-perturbation networks and integrates these networks with diverse disease phenotypes and cheminformatic data for a nested prioritization of cell lines and perturbations. I will demonstrate that our method outperforms currently available techniques in terms of predictive power and offers the potential to be a feasible blueprint for a cell type-specific drug discovery and repositioning platform. I will then switch over to a recently published multilayer network-based statistical framework from our lab that uses high-dimensional edges, or multilinks, to model crosstalk between signaling pathways. I will show that using statistically overrepresented multilinks as proxies of crosstalk results in better identification of signaling crosstalk compared to single layer-based methods, suggesting the utility of the multilayer modeling of signaling crosstalk, with potential future applications to extend our approach to tissue- and disease-specific crosstalk.

日時： 2024年5月22日（水） 22:00～23:00
場所： Zoom 
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

Disrupted circulating metabolite exchange across organs by the Western diet

Cholsoon Jang 博士 

Department of Biological Chemistry, University of California Irvine, Irvine, CA, USA

【概要】

Mammalian organs convert dietary nutrients into circulating metabolites and share them to maintain whole body metabolic homeostasis. The most famous example is the Cori cycle between liver and muscle for glucose-lactate exchange. However, our understanding of this fundamental process is limited to only a few metabolites, organs and conditions. To comprehensively explore this process and obtain novel insights into disease connections, here we employed arteriovenous (AV) metabolomics using unconventional animal model (pigs) and high-resolution liquid chromatography-mass spectrometry. We systematically elucidated the pre- and post-prandial metabolic exchanges across 10 organs in pigs fed either a normal or a high-fat/high-sucrose diet (HFHS). Our analysis detected a total of 1304 (normal) and 1369 (HFHS) statistically significant metabolite exchange events across organs. In pigs-fed a normal diet, metabolite exchanges are evenly distributed across organs during fasting whereas postprandial metabolism (at 30 and 60 min after feeding) primarily occurs in the gastrointestinal organs but also happen in other peripheral organs. Such inter-organ dynamics return to fasting-like conditions at 120 min after feeding, reflecting metabolic homeostasis achieved. In contrast, feeding the HFHS diet just for 2 weeks severely attenuated postprandial inter-organ metabolic exchanges. Metabolic pathway analysis revealed that the most significantly changed circulating metabolites are cholesterols, ceramides, and bile acids, all of which are well-known cardiovascular disease risk factors. These metabolites are aberrantly produced and released by multiple organs only in pigs fed the HFHS diet. Cross-organ RNA sequencing further revealed ectopically expressed synthesis enzymes and induction of known transcriptional regulators. Altogether, our study reveals previously unrecognized multi-organ landscape of postprandial metabolite trafficking under both normal and diabetogenic dietary conditions and provides potential mechanisms of how HFHS diet enhances cardiovascular disease risks via disrupted cross-organ metabolic homeostasis.

日時： 2023年12月13日（水） 9:00～11:00
場所： Zoom 
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

代謝系における普遍的な線形応答関係

畠山 哲央 博士

東京大学 大学院総合文化研究科 広域科学専攻　助教

【概要】

代謝は生命の物理化学的基盤である。細胞の代謝状態を予測することは生命科学の重要な問題であり、同時に、その挙動を理解することは生物物理学の主要な課題の一つである。また、代謝系が環境変動や薬剤などの投与に対して、どのように応答するかを予測することは、代謝工学や薬物の開発など、実用上も重要である。
これまでの研究では、代謝系の応答を予測するために、Bernhard Ø. Palssonなどによって開発されたconstraint-based modelingが使われることが多かった。この手法では、まず反応の詳細な情報を含む代謝系のモデルを作成し、その最適化問題を解くことによって代謝系がどのような状態を取るのかを予測する。そして、複数の環境間でその最適な状態を比較することで、代謝系の応答を予測する。しかし、これにはいくつかの問題がある。まず、代謝反応の詳細な情報がわからない生物種や細胞種では、そもそも代謝系のモデルを構築すること自体が困難である。また、細胞がどのような目的関数を最適化しているのかを知ることは、原理的に不可能に近い。
それでは、代謝系の詳細に依存せずに、その応答を予測する方法はないのだろうか。我々は、代謝状態そのものではなく、代謝系の摂動に対する応答に焦点を当てることで、代謝応答を普遍的に予測する方法を見出した。具体的には、ミクロ経済学における消費者行動の理論を用いることによって、栄養物（グルコースなど）の量の変化に対する代謝応答と、代謝の効率の変化（代謝阻害剤の投与や中間代謝物の漏れなど）に対する代謝応答の間に線形関係が成り立つことを見出した。この線形関係は、質量保存の法則が成り立つ限り（すなわちどのような系でも）、代謝系の詳細に依存せずに普遍的に成立する。また、栄養物の量の変化に対する代謝系の応答という、比較的測定が容易であると考えられる量さえ知ることができれば、詳細な事前知識なしに、薬剤投与や中間代謝物の漏出に対する代謝系の応答を定量的に予測することができるため、実用上も有用であると考えられる。
本発表では、理論的な基礎からスタートし、具体例を通じて、実際の応用まで議論したいと考えている。
参考文献：

Yamagishi, J. F., & Hatakeyama, T. S. (2023). Linear Response Theory of Evolved Metabolic Systems. Physical Review Letters, 131(2), 028401.
Yamagishi, J. F., & Hatakeyama, T. S. (2021). Microeconomics of metabolism: the Warburg effect as Giffen behaviour. Bulletin of Mathematical Biology, 83(12), 120.

日時： 2023年11月2日（木） 16:00～17:30
場所： Zoom と 会場（東京大学、理学部3号館、412号室）
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

Insights into starvation-survival of Escherichia coli

Dr. Markus Basan

Department of Systems biology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

【概要】

    Most microbes on earth, whether they live in the ocean, the soil or in animals, are not growing fast, but instead struggling to survive. Some genes and environmental conditions affecting starvation survival have been identified, but despite almost a century of study, we do not know which processes lead to irreversible loss of viability, which maintenance processes counteract them and how lifespan is determined from the balance of these opposing processes. We found that a lack of nutrients results in the collapse of ion homeostasis, triggering a positive-feedback cascade of osmotic swelling and membrane permeabilization that ultimately results in lysis. Based on these findings, we showed that ion transport is the major energetic requirement for starving cells and the primary determinant of cell death. We developed a simple mathematical model that integrates ion homeostasis and nutrient recycling to predict death rate under diverse conditions, such as changes of cell size, medium composition, and prior growth conditions. Guided by model predictions, we found that cell death during starvation could be rescued by replacing inorganic ions from the medium with a non-permeating osmo-protectant, removing the cost of ion homeostasis. 

日時： 2023年9月21日（木） 21:00～22:00
場所： Zoom 
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

Metabolism, cellular decisions and the language that unites them

Dr. Jared Rutter

Distinguished Professor of Biochemistry, University of Utah School of Medicine

【概要】

     Mitochondria are dynamic and complex organelles that play a central role in all aspects of
biology, including energy production, intermediary metabolism, and apoptosis. These broad
cellular functions also place mitochondria as a central player in human health and disease.
We have focused recently on deciphering the biochemical and cellular functions of conserved
uncharacterized mitochondrial proteins. This has revealed new mechanisms for several
critical aspects of mitochondrial function, including the Mitochondrial Pyruvate Carrier
(MPC), which is required for efficient mitochondrial pyruvate uptake. By perturbing the
metabolic program of cells, MPC manipulation profoundly affects cellular decisions impacting
stem cell homeostasis and uncontrolled proliferation. This observation suggests that
metabolism is not a passive bystander in determining the behavior of cells, but instead plays a
decisive role. One of our current areas of focus, which will be discussed, is to determine the
mechanisms whereby metabolism and metabolites affect behaviors via direct modulation of
proteins involved in signaling, transcription and other regulatory mechanisms. As we
discover these mechanisms, which we hypothesize to be extensive within biology, we will be
enabled to impinge on such phenomena for therapeutic benefit in many disease states.

日時： 2023年7月4日（火） 9:00～10:30
場所： Zoom 
ホスト：黒田 真也

A state of partial Rb inactivation and intermediate E2F activation safeguards proliferation commitment

Dr. Yumi Konagaya (Ida)

Department of Cell & Developmental Biology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA

【概要】

     Many biological processes such as tissue repair, immune defense, and cancer progression rely on a vital cellular decision of whether to proliferate or stay in quiescence. Mammalian cells commit to proliferation by triggering a positive feedback whereby the transcription factor E2F activates cyclin-dependent kinase 2 (CDK2), which phosphorylates the E2F inhibitor retinoblastoma (Rb) leading to a further increase in E2F activity to express the genes necessary for proliferation. How cells manage to trigger the positive feedback only when needed is a fundamental question since positive feedbacks can inadvertently amplify small perturbations. We use single-cell analysis of E2F and CDK2 activity dynamics to determine how cells control the positive feedback to safeguard proliferation commitment. Strikingly, cells spend variable times of a few hours to over 20 hours in a reversible state of intermediate E2F activity. The intermediate E2F activity is proportional to the amount of phosphorylation of an evolutionary conserved Threonine 373 (T373) site in Rb. In this seminar, I will discuss a dedicated molecular state of intermediate E2F activation in which cells integrate fluctuating signals to reliably decide whether to disengage or fully engage the positive feedback that flips the Rb-E2F switch and initiates cell proliferation.

日時： 2023年2月20日（月） 13:30～15:00
場所： Zoom と 会場（東京大学、理学部3号館、412号室）
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

AlphaFoldから見るタンパク質リン酸化部位の立体構造と機能

西 羽美 博士

お茶の水女子大学 基幹研究院 准教授（クロスアポイントメント）

東北大学 大学院情報科学研究科 准教授

【概要】

リン酸化は、タンパク質の翻訳後修飾の中でも最もよく観察される修飾である。一般に、リン酸化はタンパク質の配列と構造の両方の要因によって制御されていると考えられているが、リン酸化部位の一般的な構造的特徴を議論することは必ずしも容易ではなかった。というのも、リン酸化部位は天然変性領域に多く存在することが知られているが、こうした領域は実験的に決定された構造ではしばしば欠落しているからである。しかし、2021年にAlphaFold2およびAlphaFold構造データベースが突如公開されたことで、状況は変わりつつある。AlphaFoldのユニークな点は、その高い精度や新規の構造情報の拡充の点もさることながら、タンパク質の配列全長に渡って予測構造と予測の信頼度スコアを提供できる点にある。すなわち、構造領域と天然変性領域を一元的に扱うことができるという面で、これまでの構造予測とは一線を画すと言える。そこで、今回の発表では、AlphaFoldモデルを用いてリン酸化部位の構造的・機能的特徴がどのように理解できるかを紹介したい。

日時： 2023年2月17日（金） 13:30～14:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

共生進化を目の前で起こして解明する

深津 武馬 博士

産業技術総合研究所　生物プロセス研究部門・首席研究員

（兼務）東京大学大学院　理学系研究科　生物科学専攻　教授（兼任）
　　　　筑波大学大学院　生命環境科学系　教授（連携大学院）
　　　　戦略的創造研究推進事業 総括実施型研究（ＥＲＡＴＯ） 深津共生進化機構プロジェクト 研究総括

【概要】

進化は過去に起こったことであり、進化生物学はその過程や機構を「推定」する科学的営みであるという言明はある程度は妥当である。研究対象の特性による制約から、進化生物学はレトロスペクティブな形をとりがちであることは否めない。だからこそ、進化生物学における１つの理想形として、目の前で起こる進化を観察し、その過程や機構を「実証」するというアプローチ、すなわち「実験進化学」がある。世代時間が短く進化速度の高い微生物、特にモデル微生物の筆頭とも言える大腸菌を用いた実験進化により、増殖速度、高温耐性、抗生物質耐性などさまざまな適応形質進化の過程および機構に本質的な理解がもたらされてきた。このようなアプローチから、どこまで「複雑な」「高度な」「いかにも起こりにくそうな」進化過程の実証的理解に迫れるであろうか？

私たちは近年、特定の難培養性腸内共生細菌が生存に必須なチャバネアオカメムシ [1] において、共生細菌を除去した孵化幼虫に高速進化大腸菌を摂取させ、最も早く羽化した成虫、あるいは最も正常な緑色に近い成虫の腸内に定着していた大腸菌を次世代に接種することを繰り返すことにより、カメムシの成長および生存を有意に支持する能力を有する共生進化大腸菌系統を実験室で進化させることに成功した [2,3,4]。

大腸菌はもっとも理解が進んだモデル生物の１つである。4.6 Mb前後のゲノムに約4,300遺伝子がコードされ、うち約7割に機能情報がある。高度な分子遺伝学技術を自在に適用でき、豊富な遺伝的リソースが利用可能である。もちろんマウスに感染させての機能解析も可能である。このような大腸菌を「昆虫共生細菌化」することによって何ができるようになるのか、その最前線について紹介する。

[1] Hosokawa et al. (2016) Nat Microbiol 1, 15011 https://www.nature.com/articles/nmicrobiol201511
[2] Koga et al. (2022) Nat Microbiol 7, 1141 https://www.nature.com/articles/s41564-022-01179-9
[3] プレス発表「大腸菌を昆虫共生細菌に進化させることに成功」 https://www.aist.go.jp/aist_j/press_release/pr2022/pr20220805/pr20220805.html
[4] 【速報】共生関係の進化を目の前で起こすことに成功 https://youtu.be/xIrw0BQzF5M　

日時： 2022年9月2日（金） 16:00～17:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

「時」をビックデータとシステムバイオロジーで理解する

吉種 光 博士

東京都医学総合研究所 体内時計プロジェクト プロジェクトリーダー/東京大学大学院 理学系研究科 准教授

【概要】
寿命、季節応答、概日リズム、心拍など生体内には様々な時間スケールのリズムがあるが、これら生命現象において「時」を計る実体はなんだろうか。例えば、約24時間周期のリズム性を生み出す仕組みとして概日時計が知られている。時計遺伝子の転写フィードバック制御が個々の細胞の中で自律振動するというモデルが提唱され、2017年にはノーベル生理学・医学賞の受賞対象となった。しかし、このモデルは本当に正しいのだろうか。例えば、除核した緑藻において（つまり転写がない条件においても）明瞭な光合成リズムが継続する。さらに原核生物においては、3つのタンパク質とATPを混合すると試験管内でも概日リズムが観察される。我々は真核生物においても、転写リズムは機能出力として時計の針の役割を担っているだけであり、転写を必要としない未知なる時計振動子が概日時計クオーツとして機能していると考え、真に「時」を生み出す分子メカニズムの理解を目指している。

時計遺伝子の欠損や、不規則な生活、慢性的な時差ボケなどにより概日時計の機能が破綻すると、睡眠障害が見られるだけでなく、免疫力の低下、発ガンリスクの増大、高血圧や心機能低下、代謝異常など全身で様々な生理機能に異常が見られる。興味深いことにこれら時計異常による表現型は、加齢に伴って観察される「老化現象」と酷似している。我々は加齢に伴う概日時計の破綻を「時計老化」と定義し、加齢に伴う個体の機能低下（の一部）は時計老化によるリズム出力異常であると捉え、時計老化の実態理解を進めるとともに、加齢に伴いなぜ時計老化が起こるのかを分子レベルで理解し、これを克服することによって究極の健康長寿が可能になると期待している。

【参考URL】　　
ラボHP（https://www.igakuken.or.jp/circadian/members.html）
領域HP（https://chronoproteinology.org）

日時： 2022年7月4日（月） 15:00～16:30
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。

深層学習を利用したタンパク質立体/複合体構造予測

富井 健太郎 博士

産業技術総合研究所 人工知能研究センター インテリジェントバイオインフォマティクス研究チーム 研究チーム長

【概要】

タンパク質のアミノ酸配列および立体構造データの蓄積は、Multiple Sequence Alignment (MSA)に基づくアミノ酸残基間コンタクト予測ならびに「鋳型」構造予測の有効性を高め、これら予測が深層学習の技術により統合されることで、帰納的な構造予測法の決定版ともいえるAlphaFoldとなった。本発表では、AlphaFoldを構成する予測技術とともに、AlphaFoldによるタンパク質立体/複合体構造予測の有効範囲や応用などについて紹介する。

日時： 2022年6月6日（月） 10:00～11:00
場所： Zoom
連絡先： 理学系研究科 生物科学専攻 生物情報科学科
黒田 真也（skuroda AT bs.s.u-tokyo.ac.jp）

参加希望の方は
info.kuroda-lab [at] bs.s.u-tokyo.ac.jp
までメールをいただければZoomのURLを送付いたします。所属機関のメールアドレスでお願いします。個人のメールアドレスはお控えください。その際には、氏名と所属も合わせてお願いいたします。